”Den nya behandlingsregimen förväntas leda till bättre TS-hämning”

Godefridus (Frits) J. Peters är professor emeritus vid Laboratory Medical Oncology, Amsterdam University Medical Center, professor vid Medicinska universitetet i Gdansk, Polen, och hedersprofessor vid Amity University i Noida, Indien. Frits Peters forskning fokuserar på utveckling av nya cancerbehandlingar, från preklinisk forskning till kliniska fas I- och II-studier. Han har varit engagerad i flera kliniska studier av läkemedelskandidater som senare godkänts för behandling av cancer och har varit involverad i utvecklingen av arfolitixorin i flera år.

Till att börja med, vad ser du som de största utmaningarna inom dagens
cancerbehandling?
— Behandlingen av många cancerformer har förändrats mycket under de senaste decennierna. Mer specifikt gäller detta flera subtyper av cancer, såsom icke-småcellig lungcancer. De här framstegen har uppnåtts tack vare en bättre förståelse av cancerbiologi och genetik. För flera cancerformer, såsom duktalt adenokarcinom i bukspottkörteln och malignt pleuralt mesoteliom, är framstegen dock fortfarande marginella, trots en bättre förståelse av dessa sjukdomar. Det beror på sen diagnos, brist på effektiva behandlingsalternativ och snabb spridning av sjukdomen genom bildandet av metastaser. Immunterapi ger viss nytta, men fortfarande bara för ett begränsat antal patienter.

Den initiala behandlingen av kolorektalcancer i tidigt stadium, en kombination av kirurgi och traditionell kemoterapi, är oftast effektiv. Vid avancerad metastaserande sjukdom är standardbehandlingen fluoropyrimidinbaserade kombinationer – bland annat FOLFOX, där 5-FU-baserad kemoterapi kombineras med folinsyra (leukovorin) och oxaliplatin. För den här gruppen är majoriteten av patienterna inte längre vid liv fem år efter diagnos och behovet av bättre behandling är därför stort.

Du har spelat en central roll i utformningen av den pågående kliniska fas Ib/II-studien i metastaserad kolorektalcancer med arfolitixorin. Ur ditt perspektiv som expert på folatbaserade cancerbehandlingar, vilka är de viktiga och kanske nödvändiga förändringarna som har gjorts jämfört med fas III-studien AGENT?
— Effekten av standardkemoterapi baserad på 5-FU är beroende av att man kan uppnå en optimal och långvarig hämning av dess huvudsakliga mål, tymidylatsyntas (TS). I flera tidigare studier, både experimentella och kliniska, har det visats att graden av TS-hämning och ett långvarigt upprätthållande av densamma var relaterade till bättre resultat. När 5-FU ges ensamt bildar dess aktiva metabolit, FdUMP, en instabil bindning – ett binärt komplex med TS som resulterar i en dålig och kortvarig TS-hämning. I standardbehandlingar med 5-FU administreras leukovorin som en prodrug för den aktiva folatintermediären 5,10-metylentetrahydrofolat (CH2-THF), som tillsammans med FdUMP bildar en stabil bindning, ett ternärt komplex med TS. Det ökar inte bara TS-hämningen utan förlänger också TS-hämningen avsevärt. Arfolitixorin är den aktiva formen av [6R]-5,10-metylentetrahydrofolat, som är samma molekyl som CH2-THF (5,10-metylentetrahydrofolat). Till skillnad från leukovorin behöver arfolitixorin inte omvandlas i kroppen för att bli aktiv, utan ger direkt höga nivåer av CH2-THF i tumörvävnad.

I protokollet för AGENT-studien föreskrevs det att 5-FU skulle administreras cirka 30–60 minuter före arfolitixorin. Det förhindrade förmodligen en optimal hämning av TS, vilket resulterade i en sämre effekt. Därför föreslogs att schemat och dosen för arfolitixorin skulle anpassas för att maximera omfattningen och varaktigheten av TS-hämningen. I den aktuella fas Ib/II-studien administreras arfolitixorin före administrering av 5-FU. Denna nya dosregim förväntas leda till en bättre TS-hämning, eftersom det mer effektiva ternära komplexet mellan FdUMP, TS och CH2-THF bildas omedelbart vid administrering av 5-FU.

Vilket vetenskapligt stöd finns det för den dosregim som tillämpas i den aktuella fas Ib/II-studien?
— Prekliniska studier i experimentella modeller har redan visat att omfattningen och varaktigheten av TS-hämningen förbättrades avsevärt när leukovorin administrerades före 5-FU. I den prövarinitierade fas II-studien Modelle-001 undersöktes TS-hämningen systematiskt i levermetastaser från patienter med kolorektal cancer. TS-hämningen jämfördes i tumörer från patienter som fick en standarddos av leukovorin och en låg respektive hög dos av arfolitixorin, alla före 5-FU. Detta schema möjliggjorde en snabb ackumulering av CH2-THF i tumören, medan CH2-THF-koncentrationen var mycket lägre i en normal lever. Viktigast av allt var att koncentrationen av CH2-THF var högre hos patienter som behandlades med låga doser av arfolitixorin jämfört med dem som fick en ekvimolär dos av leukovorin. Hos patienter som behandlades med höga doser arfolitixorin var ackumuleringen av CH2-THF dock ännu högre. Eftersom 5-FU administrerades efter arfolitixorin möjliggjorde detta omedelbar bildning av det ternära komplexet i tumörcellerna.

Den viktigaste upptäckten var att TS-hämningen var högre hos de patienter som behandlades med arfolitixorin, och ännu högre hos patienter som fick en högre dos. Baserat på bland annat dessa data ändrades doseringen och doseringsschemat i fas Ib/II-protokollet. Arfolitixorin administreras nu före 5-FU, vilket möjliggör snabb bildning av det stabila ternära TS-komplexet. Denna bättre och förlängda TS-hämning kommer inte bara att förbättra bildandet av bland annat de bindningar mellan oxaliplatin och DNA som utlöser celldöd, så kallade addukter. Dessutom kan man förhindra reparationen av dessa toxiska DNA-addukter.

Om utvecklingen av arfolitixorin blir framgångsrik, hur tror du att denna nästa generations folat kommer att påverka cancerbehandlingen i klinisk praxis?
— Tidigare prekliniska och kliniska data visade en bättre antitumöreffekt, antingen utvärderad som respons eller överlevnad, när förlängd TS-hämning kan upprätthållas. Eftersom förbehandling med arfolitixorin följt av 5-FU leder till ökad och förlängd TS-hämning, resulterar detta sannolikt i en bättre terapeutisk effekt. Nya data från en tumöroidmodell baserad på patientderiverade koloncancerorganoider visade också att en hög koncentration av arfolitixorin leder till mer celldöd. Jag förväntar mig därför att det dubbla angreppssättet – att kunna påverka både TS-hämning och bildningen av oxaliplatin-DNA-addukter – kommer att leda till bättre effekt än vad som har observerats med andra nya behandlingsprotokoll.