Läkemedelskandidaten arfolitixorin är den första och enda direktverkande folatformen som inte behöver omvandlas i kroppen. Prekliniska studier har visat att arfolitixorin kan nå högre nivåer i tumörvävnad än befintliga folatläkemedel samt att effekten i motsats till befintliga läkemedel ökar med en högre dos, och samlade kliniska data tyder på att arfolitixorin har potential som framtida cancerbehandling med god effekt och säkerhet.

Isofol har under de senaste åren genomfört flera kliniska studier i tidiga faser för att utreda arfolitixorins effekt och säkerhetsprofil. Resultaten indikerar att läkemedlet är säkert, tolereras väl och har effekt.

---

Fas III-prövning visar på effekt

Under 2022 avslutades AGENT-studien, som var tänkt som en registreringsgrundande fas III-prövning. Studien genomfördes som en öppen, randomiserad multicenter-studie med 490 patienter i Nordamerika, Europa, Asien och Australien och jämförde arfolitixorin med dagens standardläkemedel leukovorin, båda i kombination med cytostatikan 5-FU och de läkemedel som ingår i första linjens standardbehandling för majoriteten av patienter med metastaserad kolorektalcancer. Studiens primära effektmått, att visa att arfolitixorin var bättre än leukovorin mätt som Overall Response Rate (ORR), uppnåddes inte då arfolitixorin visade numerärt jämförbar, men inte bättre, effekt än leukovorin.

Sedan dess har omfattande analyser och prekliniska studier genomförts för att reda ut vilka omständigheter som kan förklara att det primära effektmåttet inte uppnåddes. En post hoc, per protokoll-analys av AGENT visade att efterlevnaden till studieprotokollet var låg på vissa punkter, och att arfolitixorin visade på betydligt bättre resultat om analysen begränsas till patienter som behandlats enligt protokollet med avseende på de exakta tidpunkterna för administrering av 5-FU och arfolitixorin. I alla regioner exklusive Japan var arfolitixorin statistiskt signifikant bättre än leukovorin och i Nordamerika var skillnaden till arfolitixorins fördel ännu mer markant. Analyserna indikerar också att dosen och administreringsregimen som användes i AGENT-studien var suboptimal och att en högre dos som gavs tidigare kan ha bättre effekt.

Prekliniska studier visar att effekten ökar med dosen

Andra analyser som genomförts under 2024-2025 har på olika sätt och med olika metoder visat att den dos- och administreringsregim som användes i AGENT-studien var suboptimal och att en annan dosering borde leda till högre effekt. Två prekliniska studier har visat på ett tydligt dos-responsförhållande för arfolitixorin, det vill säga att effekten ökar med dosen – ett förhållande som inte gäller för dagens standardbehandling leukovorin som inte når bättre effekt även om dosen höjs. Därför används högre doser i den studie med arfolitixorin som nu pågår. De prekliniska studierna har även jämfört arfolitixorin med leukovorin och funnit att arfolitixorins effekt är högre. Detta tycks gälla i flera olika läkemedelskombinationer.  

Rätt tidpunkt för doseringen är centralt

Utöver detta har analyser visat på vikten av att arfolitixorin och andra folater ges vid rätt tidpunkt för att säkerställa att koncentrationen av den aktiva substansen är som högst just när det behövs. Det är farmakologiskt centralt att koncentrationen av den aktiva substansen är hög i tumörvävnaden innan den biokemiska reaktionen med 5-FU startar. Därför ger man i stort sett över hela världen folat innan 5-FU, något man gjorde avsteg från i AGENT-studien där arfolitixorin gavs 30 min efter 5-FU. I kontrollarmen i samma studie gav man däremot leucovorin innan 5-FU. I de nya studierna med arfolitixorin har detta justerats.

Evidensplatt­formen i sammandrag

Till skillnad från andra utvecklingsprojekt i tidig klinisk utvecklingsfas finns det ett omfattande datapaket kring arfolitixorin baserat på de prekliniska och kliniska studier som tidigare genomförts. Här är de viktigaste slutsatserna från dessa studier:

• Arfolitixorin har i en omfattande global fas III-studie visat effekt som var jämförbar med kontrollgruppen redan med en suboptimal dosregim.
• Högre doser förväntas leda till bättre effekt baserat på det unika dos-responssamband som uppvisats i prekliniska studier. Vidare bör en tidigareläggning av tidpunkten för dosering kunna höja effekten ytterligare eftersom det säkerställer tillräckligt höga nivåer av den aktiva substansen i tumörvävnaden vid rätt tidpunkt.
• Högre doser kan sannolikt ges utan att påverka säkerhetsprofilen, enligt PK-simuleringar och säkerhetsdata från tidigare studier.

Baserat på dessa studier och analyser genomförs nu ett nytt studieprogram där nya dosregimer testas. Utformningen av det nya programmet är baserad på det stora datapaket som hittills genererats och som sammantaget utgör en stark evidensplattform som stärker Isofols tilltro att kunna visa positiva resultat.