ARFOLITIXORIN

Läkemedelskandidaten som kan förstärka effekten av kemoterapi

Isofols folatbaserade läkemedelskandidat arfolitixorin ([6R]-MTHF) har potential att etableras som en nyckelkomponent i dagens standardbehandling av flera former av solida tumörer. Nu förbereds som ett första steg en klinisk studie i patienter med kolorektalcancer. För att optimera effekten av första linjens standardbehandling, 5-FU-baserad kemoterapi, ges den tillsammans med folatbaserade läkemedel som efter nedbrytning i kroppen omvandlas till den aktiva metaboliten [6R]-MTHF. Denna aktiva metabolit ökar den tumörcelldödande effekten av 5-FU och minskar samtidigt produktionen av en av de byggstenar som tumörcellerna behöver för att föröka sig. Kroppens omvandling av dagens folatbaserade läkemedel till den aktiva metaboliten sker i en process i flera steg. Det skulle därför kunna innebära betydande fördelar om det gick att behandla patienterna med metaboliten i sin rena form.

Isofols patentskyddade läkemedelskandidat arfolitixorin är världens första och enda direktverkande folatbaserade läkemedelskandidat, som utgörs av den aktiva metaboliten [6R]-MTHF. Isofol har i en jämförande klinisk studie i tidig utvecklingsfas (ISO-CC-002) statistiskt säkerställt att patienter med kolorektalcancer uppvisade minst tre till fyra gånger högre nivåer av [6R]-MTHF i tumören vid arfolitixorinbehandling jämfört med nuvarande folatbaserade behandlingar. När arfolitixorin gavs tillsammans med 5-FU vid behandling av kolorektalcancer förstärktes den tumördödande effekten och fler cancerceller dog.

Evidensplattform stödjer fortsatt utveckling

Fas III-studien AGENT

Arfolitixorin har tidigare utvärderats i den randomiserade, kontrollerade globala, multicenter fas III-studien AGENT som jämförde effekten och säkerheten hos arfolitixorin jämfört med dagens folatbaserade läkemedel leukovorin. Båda substanserna användes i kombination med 5-FU, oxaliplatin och bevacizumab i patienter med metastaserad kolorektalcancer i första linjens behandling. Studien, som initierades 2018, var den första på cirka 20 år att utvärdera ett meningsfullt alternativ till dagens standardbehandling för de allra flesta patienterna med metastaserad kolorektalcancer och omfattade ett 90-tal kliniker i USA, Kanada, Europa, Australien och Japan och totalt 490 patienter. I början av augusti 2022 presenterades top line-resultat från AGENT-studen som visade att arfolitixorin inte var statistiskt signifikant överlägset kontrollarmen och studien stoppades.

Slutsatser från AGENT-studien

När data från AGENT-studien analyserades konstaterades att:
• Den valda dosen och administreringsregimen bestående av två bolusdoser à 60 mg troligtvis innebar att koncentrationen av arfolitixorin i blodet blev för låg för att kunna leverera tillräckligt hög mängd aktiv substans in i tumören.
• Den valda dosen innebar att jämförelsen med kontrollgruppen med standardbehandling inte var optimal eftersom kontrollgruppen behandlades med en högre dos.
• Dosen arfolitixorin gavs sent i förhållande till 5-FU och att en tidigarelagd dosering sannolikt kan maximera möjligheten för arfolitixorin att verka synergistiskt med 5-FU och därmed ge högre effekt.
Vidare genomförde en extern expertgrupp en post hoc, per protokoll-analys av AGENT-studien, på uppdrag av Isofol, under 2024. Där uppmärksammades att följsamheten till studieprotokollet varit låg, främst vad gäller tidsintervallet mellan administrationen av 5-FU-bolus och arfolitixorin samt durationen av 5-FU-injektionerna, vilket kan ha påverkat utfallet. Resultat från analysen, där expertkommittén exkluderat patienter som inte behandlats enligt studieprotokollets föreskrifter, visar att arfolitixorin, även med den suboptimala dosregim som använts i AGENT-studien, gett bättre effekt än standardbehandlingen i de flesta av studiens regioner ¹. Därtill har farmakokinetiska modelleringar och en genomgång av tillgängliga säkerhetsdata visat att det sannolikt går att administrera arfolitixorin i högre dos än den som utvärderades i AGENT-studien och att en annan dos- och administreringsregim antagligen hade kunnat förbättra effekten av läkemedelskandidaten.

Positiv bedömning av samlade data

För att summera slutsatserna i det omfattande datapaket som finns för arfolitixorin kan nämnas:
• Arfolitixorin har redan i den omfattande globala fas III-studien AGENT visat effekt som var på en jämförbar nivå med kontrollgruppen.
• Högre doser kan leda till bättre effekt baserat på dos-responssamband som uppvisats i tidigare prekliniska studier. Vidare bör en justering av doseringstidpunkten kunna optimera effekten ytterligare då det ökar möjligheterna för synergistisk verkan mellan arfolitixorin och 5-FU.
• Högre doser kan sannolikt ges utan att påverka säkerhetsprofilen enligt PK-simuleringar och säkerhetsdata från tidigare genomförda kliniska studier.
Baserat på dessa slutsatser genomförs nu ett nytt studieprogram där nya dosregimer testas och protokoll-efterlevnaden optimeras. Utformningen av det nya programmet är baserad på det stora datapaket som hittills genererats och som sammantaget utgör en stark evidensplattform som stärker Isofols tilltro att kunna visa positiva resultat.

Ny klinisk studie 2025

För att visa arfolitixorins potential i klinik genomgörs en ny studie i klinisk fas Ib/II, i syfte att fastställa optimal doseringsregim avseende tolerabilitet och effektivitet av arfolitixorin.

I april 2025 inkluderades och behandlades den första patienten i studien där behandlingsnaiva patienter med spridd (metastaserad) koloreklalcancer ingår. Studien genomförs initialt i samarbete med det ledande akademiska sjukhuset Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Parallellt med att den första delen av studien genomförs vid Charité kommer Isofol och licenspartnern Solasia att genomföra gemensamma förberedelser inför den andra delen av studien med målet att också rekrytera patienter i Japan under 2026. Inkluderingen av japanska patienter expanderar studien numerärt med ytterligare patienter samt förstärker diversiteten patientpopulationen, vilket skapar en stabil grund för efterföljande regulatoriska processer både i Japan och på andra geografiska marknader.

Källa: 1) Poster ASCO-GI 2025; Titel ”The importance of treatment handling and compliance on overall response rate in a phase III study of metastatic colorectal cancer: Post-hoc per protocol analyses of the AGENT trial”. Författare; Pivodic et al.

Senast uppdaterad 2025-04-28